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TUBERCULOSIS - UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
















Una de las primeras formas de vida que aparecieron sobre la tierra, hace miles de millones de años, fueron las bacterias. A medida que otras formas de vida —como los organismos multicelulares— fueron evolucionando, algunos tipos de bacterias se adaptaron a convivir y a establecer con ellas diferentes tipos de relaciones biológicas. Una de estas formas es denominada parasitismo. Los parásitos pueden ser de varios tipos, e incluyen los virus, algunos tipos de bacterias, otros microorganismos y seres de mayor tamaño, como las lombrices intestinales. Algunos de ellos se reproducen rápidamente, como los virus que causan la gripa, mientras que otros pueden infectar a sus hospederos por toda la vida.


Se presume que la micobacteria que produce la tuberculosis (Mtb) se originó mucho antes de que la especie humana se desarrollara sobre la tierra. Por razones desconocidas, las micobacterias casualmente se adaptaron a los seres humanos. Se cree entonces que la Mtb se adaptó a vivir en el organismo humano desde el comienzo mismo de nuestra especie. La presencia de la bacteria se ha detectado en momias egipcias que datan de miles de años antes de la era cristiana.


Los comienzos


Es ahora ampliamente aceptado que la especie humana se originó en África y que en cientos de miles de años empezó a colonizar el planeta, inicialmente el continente asiático, y luego lo que hoy es Europa. Otras migraciones humanas lograron pasar a América del Norte, y de allí se dispersaron por el continente. Todas estas poblaciones humanas posiblemente transportaron con ellas a sus parásitos, incluyendo la Mtb. Se cree que a lo largo del viaje humano en la colonización del planeta, la bacteria se fue adaptando a las características genéticas de los diferentes grupos humanos asentados en localizaciones geográficas específicas, generando diferentes variedades y, en consecuencia, diferentes presentaciones de la enfermedad.


En 1882 se descubrió que Mycobacterium tuberculosis era el agente que causaba la tuberculosis humana. Este descubrimiento fue realizado por el científico Alemán Robert Koch, y constituye uno de los descubrimientos fundamentales en la medicina moderna. Él demostró, por primera vez, que una enfermedad humana era producida por un microorganismo, generando el concepto de enfermedades infecciosas, esto es, aquellas enfermedades que se transmiten de un ser humano a otro. El descubrimiento tuvo una consecuencia enorme sobre la salud pública: las prácticas de la higiene. Adicionalmente, el entendimiento de que las enfermedades infecciosas se transmiten con mayor posibilidad entre aquellos individuos que viven más cercanamente, que cohabitan en mayor número, con nutrición deficiente, y condiciones de baja salubridad, esto es, condiciones asociadas con pobreza, tuvo como consecuencia el diseño de políticas sociales que limitaran la propagación de las enfermedades infecciosas.


Sin embargo, no todas las personas que se infectan desarrollan la enfermedad; solamente una o dos personas de cada diez desarrollarán la tuberculosis en algún momento de su vida, más frecuentemente durante los dos primeros años a partir de su infección. De las personas infectadas, los más susceptibles a desarrollar la enfermedad son los niños menores de 5 y las personas mayores de 60 años, probablemente por poseer un sistema inmunológico menos eficiente. También son más susceptibles al desarrollo de la enfermedad aquellas personas que lo tienen alterado como consecuencia de drogadicción, alcoholismo, desnutrición, cáncer o por tener al mismo tiempo otra infección, como por ejemplo, con el virus que causa el SIDA.


Una vez que la bacteria entra al organismo —por inhalación de las expelidas al ambiente, provenientes de la tos o de secreciones de los individuos enfermos— es transportada hasta los pulmones, un ambiente rico en oxígeno. Allí, unas células llamadas macrófagos alveolares reconocen la bacteria y la incorporan en su interior, a través de un mecanismo denominado fagocitosis. Estas células detectan la bacteria mediante unas proteínas localizadas en la membrana celular. Estas proteínas, llamadas Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP), detectan la presencia de moléculas que no pertenecen al organismo humano, esto es, que son reconocidas por el sistema de defensa como no-propias. Este reconocimiento hace que los macrófagos empiecen a producir sustancias que pueden tener una actividad tóxica contra Mtb, y otras sustancias que atraen al sitio otros tipos de células (neutrófilos y monocitos) que tratan de eliminar la infección. Sin embargo, en la mayoría de las personas infectadas estos procesos parecen no ser suficientes para detener completamente la infección, y se requieren otros adicionales.


Las denominadas células dendríticas, que se parecen a los macrófagos, una vez que se infectan viajan hasta los ganglios linfáticos de los pulmones. Allí, las células dendríticas muestran pedacitos de las bacterias ingeridas a otras células denominadas linfocitosT. Estos linfocitos reconocen los pedacitos de bacteria como algo no propio humano, y en consecuencia comienzan a multiplicarse en grandes cantidades y se dirigen hacia los lugares dentro del pulmón donde se localiza la infección. En estos lugares, los macrófagos infectados presentan pedacitos de las bacterias ingeridas a los linfocitos T que llegaron al sitio de la infección, y los linfocitos reaccionan liberando unas proteínas que vuelven a los macrófagos más agresivos contra las bacterias, causando la eliminación de la mayor parte de ellas. Esto sucede en aquellas personas capaces de controlar la infección, pero no en quienes son susceptibles (5-10%). En otras palabras, una vez que Mtb infecta a un ser humano, se presentan tres posibilidades: la bacteria se queda dentro del organismo sin causar enfermedad, una condición clínica actualmente conocida como tuberculosis latente; causa enfermedad (tuberculosis activa), o la bacteria es eliminada por completo del individuo infectado.


A la fecha no se conocen los aspectos particulares que expliquen por qué algunos individuos infectados desarrollan la enfermedad y otros no. Existen razones de tipo epidemiológico, tales como la cantidad de personas que viven en un espacio pequeño, y la cantidad de tiempo en contacto con la persona enferma. En un estudio reciente ejecutado por nuestro laboratorio, en el cual se estudiaron más de 2.000 personas convivientes de 400 individuos enfermos residentes del Área Metropolitana de Medellín, se encontró que el hacinamiento (personas/metro cuadrado) ciertamente era un factor que contribuía a un incremento en el número de convivientes que desarrollaron la enfermedad (del Corral et al., 2009).


La bacteria evade la respuesta inmune


El hecho de que la bacteria no se pueda eliminar por completo del organismo en los individuos con tuberculosis latente, y que produzca enfermedad (tuberculosis activa), indica que esta debe ser capaz de evadir la respuesta inmune de las personas infectadas. A lo largo de su asociación con los seres humanos, la bacteria ha aprendido a manipular, para su propio beneficio, los mecanismos de defensa antimicrobianos que poseen los seres humanos. Algunos de estos mecanismos de evasión que la bacteria ha desarrollado se conocen con cierta precisión. Uno de los mejores caracterizados es la capacidad que tiene la bacteria para inhibir la fusión de los llamados fagosomas, con vesículas que poseen las células, denominados lisosomas. Los macrófagos y otros tipos de células relacionadas están especializados en la ingestión de microorganismos. Mediante ciertas proteínas, llamadas receptores fagocíticos, se reconocen azúcares que poseen los microorganismos en su exterior, pero que no están presentes en las células humanas. Este reconocimiento tiene como consecuencia la internalización del microorganismo. La membrana exterior de la célula fagocítica rodea completamente el microorganismo, formando una vesícula, el fagosoma. Ya dentro de la célula, el fagosoma es reconocido por los lisosomas, los cuales portan una gran cantidad de enzimas, que son proteínas que digieren otras proteínas, así como también carbohidratos (azúcares), lípidos (grasas y aceites), y ácidos nucleicos. Los productos de esta digestión son reutilizados por las células para renovar sus componentes. Por consiguiente, la capacidad que tiene la bacteria para inhibir la fusión de los fagosomas con los lisosomas evita que la bacteria sea destruida por las enzimas de los lisosomas. Sin embargo, este no es único mecanismo de escape que la bacteria ha desarrollado. Por ejemplo, nuestro laboratorio ha demostrado que la bacteria es capaz de alterar diferentes funciones en los macrófagos infectados (Patiño et al., 2001), lo cual podría tener como consecuencia la inhibición de la respuesta protectora en los individuos enfermos. La bacteria también puede multiplicarse más eficientemente en individuos que producen cantidades bajas de IFNy (interferón gama) y altas cantidades de otras proteínas que regulan la reacción inflamatoria.


La inflamación es una respuesta del sistema inmunológico dirigida al control de la infección, pero también se produce en respuesta a un trauma (por ejemplo, una fractura), o a intoxicaciones. En aquellos individuos que desarrollan la enfermedad, la inflamación crónica en respuesta a la infección —que se puede prolongar por varios meses hasta que se diagnostica la enfermedad— mata las células y genera cavidades en los pulmones. La bacteria escapa hacia otras partes del pulmón, donde nuevamente se genera inflamación, y el ciclo se repite, causando cada vez más daño pulmonar, el cual, si no se controla, puede conducir a la muerte de la persona enferma. De hecho, la tuberculosis mata alrededor de 8 millones de personas al año en el mundo. Por consiguiente, la bacteria utiliza la respuesta inflamatoria para causar enfermedad y transmitirse de persona a persona.


La tuberculosis extrapulmonar


Se presenta cuando la infección se disemina a partir de los pulmones; se puede radicar en uno o más órganos, además del pulmón, y genera una tuberculosis con algunas características diferentes a la pulmonar. En niños menores de 5 años, la tuberculosis extrapulmonar puede explicar hasta el 25% de las formas de la enfermedad. Esta forma de tuberculosis también es más frecuente en personas que tienen defensas bajas, como las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), personas con cáncer o diabetes, drogadictos, o algunas personas con enfermedades autoinmunes o trasplantes, que requieren la utilización de drogas que disminuyen la actividad del sistema inmune. Sin embargo, prácticamente no se conoce nada de cómo los macrófagos que residen en otros órganos se comportan ante la infección con Mtb.


Dado que el bazo humano es un órgano rico en macrófagos, nosotros los hemos utilizado para estudiar su respuesta a la infección. En un primer estudio (Henao et al., 2007) se mostró que estos macrófagos son capaces de reconocer e ingerir la bacteria, y de producir proteínas como el TNFα (Factor de Necrosis Tumoral) y la IL-10 (Interleuquina 10). Actualmente hemos encontrado que los macrófagos alveolares y de bazo (esplénicos) son más resistentes frente a la infección que los monocitos, esto es, desarrollan menos muerte celular frente a la infección, o frente al tratamiento con proteínas que la bacteria necesita para establecer una infección exitosa dentro de los macrófagos, denominados factores de virulencia, tales como la proteína ESAT-6. Aunque las diferentes poblaciones de macrófagos muestran algunas diferencias en las proteínas que producen en respuesta a la infección, su patrón de respuesta es muy similar (Duque et al., 2012).


Los estudios en macrófagos también han mostrado dos aspectos importantes adicionales. El primero de ellos se refiere a su respuesta al IFNy (interferón gama). Esta proteína es producida principalmente por linfocitos T, que previamente han reconocido proteínas no propias (extrañas al individuo), tales como las expresadas por los microorganismos. El IFNy actúa sobre los macrófagos y otras células fagocíticas, aumentando dramáticamente su capacidad para destruir los microorganismos, particularmente aquellos que viven en estas células. Los niños que nacen con una incapacidad para producir el IFNy en cantidades normales son más susceptibles a infecciones con micobacterias, e incluso la vacunación con la cepa atenuada Mycobacteriumbovis BCG, la vacuna usualmente utilizada para la tuberculosis, puede resultar en una infección activa en el niño y, ocasionalmente, en su muerte si no es tratado a tiempo.


Dada la potencia anitmicrobiana del IFNy, hasta hace poco tiempo se pensaba que a mayores cantidades de IFNy producido, mayor sería la protección contra las infecciones. Sin embargo, esta conclusión solo es válida hasta cierto punto. Por ejemplo, es notorio que las personas con tuberculosis activa producen cantidades normales de IFNy, comparable con las cantidades producidas por individuos infectados que no desarrollan la enfermedad. ¿Por qué entonces, los individuos enfermos no son capaces de controlar la infección? Esta respuesta no se conoce, pero se sospecha que la capacidad para controlar la infección depende de muchos factores, como la persona infectada y la capacidad de la bacteria para sobrevivir y multiplicarse dentro del hospedero, así como de factores ambientales, de pobreza, desnutrición, hacinamiento y otros.


Estudios recientes de nuestro laboratorio han mostrado que la adición de altas cantidades de IFNy a macrófagos previamente infectados con Mtb resulta en un incremento de la muerte celular por necrosis, y no en el control de la infección, sugiriendo un papel favorable a la enfermedad por parte del IFNy, en lugar de un papel protector (Duque et al., 2012). Esto pudiese ser lo que está ocurriendo en las personas que desarrollan la enfermedad: la incapacidad para controlar la infección desde sus inicios permite que más células se infecten o que tengan una mayor cantidad de bacterias (carga bacilar). El incremento de las células T (a las cuales se hará referencia más adelante), que produce altas cantidades de IFNy en respuesta a la infección, estaría promoviendo una mayor cantidad de necrosis en las células infectadas, mayor liberación de las bacterias al exterior, y en consecuencia, mayor diseminación de la infección al tejido circundante, continuando un ciclo de infección-destrucción del tejido pulmonar, asociado con la enfermedad activa.


El estudio más grande realizado en nuestro país, y uno de los mayores publicados hasta la fecha, sugiere que los niveles altos de IFNy podrían asociarse con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad activa (del Corral et al., 2009). Se determinó el porcentaje de personas infectadas en un grupo de 2.060 convivientes de pacientes con tuberculosis pulmonar activa. Los datos mostraron que aproximadamente el 63% de estas personas estaban infectadas al inicio del estudio. Al cabo de dos años de seguimiento de estos individuos, se encontró que 38 de ellos desarrollaron la enfermedad activa, y que dentro de este grupo se encontraban aquellos que más IFNy producían cuando las células de la sangre eran cultivadas en presencia de proteínas exclusivas de Mtb (del Corral et al., 2009), confirmando ideas propuestas por otros investigadores en años previos. Además, se encontró que la mayor proporción de las personas que desarrollaron la forma activa de la enfermedad eran niños. Este resultado promovió un cambio en las políticas de salud del gobierno colombiano, mediante el cual se suministra antibióticos contra Mtb a los niños convivientes de personas con la enfermedad activa, y se realiza un seguimiento más constante de esta población, por las autoridades de salud.


Más sobre la respuesta inmune


La respuesta inmune contra las infecciones tiene dos momentos: en un principio, los mecanismos operativos de la respuesta innata, como los referidos hasta ahora, fundamentalmente controlados por macrófagos y otras células fagocíticas, funcionan para controlar la infección de manera rápida. Estos mecanismos están ampliamente conservados desde organismos multicelulares primitivos hasta los humanos. Sin embargo, existe otro mecanismo adicional, más evolucionado, que es capaz de reconocer proteínas extrañas o sus fragmentos, y que es mediado por los linfocitos B (generados en médula ósea) y linfocitos T (generados en el timo), en su estado funcionalmente activo. Estas células conforman la denominada inmunidad específica (también denominada adaptativa), y están presentes desde los tiburones hasta los humanos. Mientras la inmunidad innata está activa desde el momento inicial de la infección, la inmunidad adaptativa se demora varias semanas en desarrollarse completamente, y es particular de cada microorganismo. De hecho, lo que hacen las vacunas es reforzar la inmunidad contra las infecciones causadas por virus y bacterias, pero las vacunas son específicas para cada microorganismo, como la vacuna contra el sarampión, contra la varicela, el virus del papiloma, el tétano, el neumococo, el cólera y otras.


La respuesta de los linfocitos T en tuberculosis ha sido bastante estudiada, y es naturalmente compleja. Esta complejidad deviene principalmente de las diferentes poblaciones y subpoblaciones de linfocitos T que participan en la respuesta contra la infección con Mtb. Algunas de estas poblaciones juegan un papel proinflamatorio (por ejemplo, producen IFNy), contribuyendo al control de la infección y la denominada respuesta Th1, mientras otras juegan un papel antiinflamatorio, denominada respuesta Th2 (producen interleuquinas 4 y 13). El control de la respuesta inflamatoria es crítico para la conversión de la tuberculosis latente a la activa, dado que es la inflamación continua, como causa de la incapacidad para controlar la infección, la que finalmente causa la destrucción del tejido infectado y sano adyacente que resulta en la destrucción del tejido pulmonar, así como de cualquier otro tejido donde se localice la infección.Se conoce, adicionalmente, que otras poblaciones de células T, como las denominadas T reguladoras (Treg) y las células T de memoria, son fundamentales para esta respuesta inmune. Aunque existen varias poblaciones distintas de Treg, las denominadas naturales producen altas cantidades de IL-10, la cual promueve la desactivación de los macrófagos activados, limitando así la respuesta inflamatoria. De otro lado, la generación de memoria inmunológica es quizás el aspecto funcional más relevante de la memoria específica, y elemento fundamental de la vacunación. Se nos vacuna para protegernos de la infección por períodos relativamente largos: algunas vacunas deben ser repetidas cada año, por ejemplo, contra la influenza; esto es, generan una memoria de corta duración, mientras que otras vacunas, como la de la poliomielitis, generan una memoria que puede durar toda la vida del individuo.


Existen diferentes tipos de células T de memoria: las denominadas de memoria central (TCM) se localizan principalmente en los ganglios linfáticos, proliferan rápidamente en respuesta a la infección específica y son de larga vida, mientras que los de memoria efectora (TEM) están circulando continuamente, reconocen los antígenos extraños presentados por las células infectadas y las destruyen. También existen las llamadas células T efectoras (TEFF), que también destruyen las células infectadas, pero en comparación con las de memoria son de muy corta vida (semanas en lugar de años). Actualmente se propone que durante la infección inicial hay una proliferación intensa (fase de expansión) de las células T (TEFF) que reconocen específicamente el antígeno extraño, de las cuales la gran mayoría (90%) mueren (fase de contracción). Aquellas que logran sobrevivir se van seleccionando como células de memoria (TCM y TEFF).


Por consiguiente, la caracterización de la respuesta de linfocitos T en pacientes con TB pulmonar, y su comparación con la de personas sanas infectadas y/o vacunadas con BCG, puede indicar algunos de los aspectos esenciales asociados con las razones inmunológicas que expliquen la incapacidad de los pacientes para generar una respuesta protectora contra la infección. En este sentido, nuestro laboratorio ha estado investigando las características de la respuesta de los linfocitos T en pacientes con TB activa y latente y en las personas que conviven con los pacientes. Estudios previos mostraron que la respuesta inmune de los pacientes con tuberculosis se asocia con una respuesta tipo Th2, mientras que aquella de las personas sanas infectadas se asocia principalmente con una respuesta Th1 (Sánchez et al., 1994). Además, los individuos enfermos muestran una cantidad menor de linfocitos T CD4+ productores de IFNy, en comparación con sus convivientes infectados, cuando son cultivados en presencia de antígenos procedentes de micobacterias (Rueda et al., 2010). En conclusión, estos resultados sugieren que las personas con TB latente pueden desarrollar la forma activa de la enfermedad por presentar una respuesta de linfocitos T defectuosa, que no permite generar los niveles apropiados de IFNy para contener la multiplicación de la bacteria en los pulmones. Adicionalmente, la cantidad de Tregs en pacientes con TB pulmonar activa fue mayor que la encontrada en personas con tuberculosis latente, y la eliminación de las Tregs tuvo como consecuencia el incremento en la cantidad de células que producían IFNy en respuesta a diferentes antígenos microbacterianos, lo cual concuerda con la interpretación de una inhibición de la respuesta inmune protectora en los pacientes debido al aumento de las Tregs (Marín et al., 2010).


Los resultados previos sugieren algunas explicaciones de por qué algunos individuos infectados se enferman, pero no explica por qué la mayor parte de estas personas son capaces de desarrollar una respuesta protectora que impide que se genere la forma activa de la enfermedad. Este aspecto constituye uno de los mayores enigmas en el entendimiento de la relación salud/enfermedad. Actualmente se cree que es porque la bacteria es controlada rápidamente después de la infección inicial; sin embargo, ella no es eliminada del todo y permanece sin multiplicarse (dormida), pero viva, en los pulmones. En este estado, se supone que Mtb puede permanecer durante toda la vida de la persona infectada. Sin embargo, cuando el sistema inmune de la persona infectada se suprime por diferentes razones, como el desarrollo de enfermedades como cáncer o diabetes, o estados como alcoholismo y drogadicción, la bacteria es capaz de salir de su estado durmiente, es decir, se reactiva y genera una TB activa.


Hoy se conoce que esta adaptación de la bacteria a permanecer durmiente por largos períodos de tiempo depende parcialmente de la expresión de unos genes de la bacteria (aproximadamente 50) que se llaman genes de latencia (DosR), los cuales se expresan en los pulmones de personas infectadas en condiciones que se relacionan con el control activo de la infección. Alternativamente, la bacteria necesita de otros genes para salir del estado durmiente y reactivar su multiplicación.


El componente genético


Si bien condiciones como la pobreza y la desnutrición, entre otras, históricamente se han asociado con la tuberculosis, cada vez es más claro que existe una susceptibilidad genética a la infección con Mtb y al desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, también existen otros factores conocidos que contribuyen para que un individuo infectado desarrolle la enfermedad. El primero de ellos es genético. La demostración más clara del efecto genético se obtuvo a través de la comparación de la susceptibilidad a la enfermedad en gemelos idénticos que vivían en lugares diferentes. Los resultados de estos estudios mostraron que cuando un gemelo desarrollaba la enfermedad, la probabilidad era mayor de que su gemelo también, en comparación con mellizos o individuos que no compartían parentesco. Más recientemente, se han encontrado familias en las cuales los niños vacunados contra la tuberculosis se enfermaron con la vacuna. En este caso, la vacuna consiste en la inoculación con una bacteria viva muy parecida a M. tuberculosis, llamada Mycobacterium bovis BCG, pero que no produce enfermedad en un individuo normal. Cuando se investigó el motivo, se encontró que presentaban mutaciones en genes diferentes, pero todos ellos tenían participación en una vía de señalización celular que lleva a la producción de IFNy, que posee una capacidad muy potente para convertir a los macrófagos en células muy agresivas contra los microbios. Así, cuando hay ausencia de IFNy, la M. bovis BCG es capaz de multiplicarse, causando enfermedad.


Observaciones como el desarrollo de la forma activa de la enfermedad en algunas de las personas que conviven con el individuo enfermo, pero no otras, a pesar de que están infectadas con la misma bacteria que causa la enfermedad, sugiere que hay individuos naturalmente resistentes o susceptibles al desarrollo de la TB. Sin embargo, y como hemos visto hasta ahora, la respuesta inmune a la enfermedad es compleja, y muchos genes participan en ella. Por consiguiente, se han realizado gran cantidad de estudios genéticos en diferentes poblaciones humanas, para tratar de identificar los genes principales asociados con la resistencia o susceptibilidad a la TB.


Más recientemente, hemos mostrado que la respuesta a la tuberculina también posee un componente genético. La respuesta a la inyección con una mezcla de proteínas de micobacterias, llamada tuberculina, resulta en la aparición de una "roncha" alrededor del sitio de la infección, entre cuarenta y ocho y setenta y dos horas después de la inyección. Si esta roncha tiene un diámetro mayor de cinco a diez milímetros, se considera que la persona puede estar infectada con Mtb, aunque la vacunación con BCG también la puede inducir. Algunos descubrimientos recientes han mostrado que esta respuesta puede estar comandada por dos genes diferentes, llamados TST1 y TST2. Mientras que el primero decide si la respuesta se produce o no, y depende de la inmunidad innata, el segundo controla la intensidad de la reacción y depende de la respuesta inmune específica. En una población colombiana, nuestros estudios han demostrado que una respuesta genética codominante puede explicar hasta el 65% de la variabilidad a la respuesta a TST (Cobat et al., 2012), fortaleciendo la conclusión de que esta respuesta está controlada genéticamente.


Por último, descubrimientos realizados durante años recientes han sugerido que a lo largo de la interacción histórica entre Mtb y la humanidad se han generado cepas que preferencialmente infectan a las poblaciones humanas; así, las cepas americanas, que muestran diferencias moleculares con cepas asiáticas, preferencialmente infectan a las poblaciones humanas americanas, y viceversa. Más interesante aún, algunas evidencias sugieren que el tipo de tuberculosis y su agresividad como enfermedad también dependen del tipo de cepa con la cual la persona esté infectada. Este conocimiento se ha podido obtener a partir del secuenciamiento completo de los genomas de las cepas circulantes. En este sentido, recientemente hemos secuenciado, por primera vez en Colombia, el genoma completo del aislado clínico colombiano de Mtb.





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